Diego Alfredo Lugano Moreno nasceu dia 2 de novembro de 1980, na cidade de Canelones, zona metropolitana da capital Montevideo, no Uruguai. Ele é ícone do sistema defensivo da Celeste Olímpica. Começou sua carreira profissional na tradicional equipe do Nacional, aos 19 anos.
Após duas temporadas sem grande sucesso, foi negociado com o modesto Plaza Colônia, onde encontrou mais regularidade e assumiu a função de zagueiro titular. Em 2003, o São Paulo descobriu no beque sul-americano uma promessa e foi atrás dos direitos do atleta para reforçar o elenco.
Diego Lugano fez história no Morumbi, mas o começo não foi glorioso: o então treinador Oswaldo de Oliveira não aprovou a contratação do uruguaio e pouco aproveitou o defensor enquanto esteve à frente do Tricolor. Porém, com a saída do técnico ainda em 2003, Lugano começou a ganhar oportunidades e firmou-se como titular absoluto.
Se tecnicamente não era perfeito, o zagueiro compensava com muita entrega dentro de campo. Lugano ajudou o São Paulo na temporada perfeita de 2005, conquistando o Paulistão, a Copa Libertadores e o Mundial de Clubes. Foi embora em 2006, durante a disputa do Campeonato Brasileiro que também seria vencido pelo clube do Morumbi.
Lugano ainda defendeu o Fenerbahçe por cinco temporadas, o Paris Saint-Germain por duas e o Mágala por um ano. Em 2013, foi negociado com o West Bromwich, da Inglaterra.
Em março de 2015, Lugano acertou sua ida ao Häcken, clube da primeira divisão sueca. O uruguaio disputou apenas onze partidas pelo clube, já que seu contrato era válido somente por três meses.
No dia 13 de julho de 2015, o zagueiro foi anunciado pelo Cerro Porteño, do Paraguai. Pela Seleção Uruguaia, o defensor conquistou a Copa América de 2011 e participou da inesquecível campanha celeste na Copa do Mundo de 2010, quando o Uruguai levou o quarto lugar.
Em janeiro de 2016, Lugano foi contratado novamente pelo São Paulo. O zagueiro chegou ao clube após a torcida gritar seu nome em diversas ocasiões do ano anterior. Em 2018, pendurou as chuteiras e se tornou superintendente relações institucionais do clube do Morumbi.
